Dem Krebs auf der Spur

Krebs ist eine schwerwiegende Diagnose, eine Erkrankung, die Angst macht. Und noch immer sterben viel zu viele Menschen daran. Onkologische Leiden so genau wie möglich zu verstehen, ist Grundvoraussetzung für eine wirksame Therapie. Nun hat ein deutsch-dänisches Forschungsteam eine Methode entwickelt,
die die Krebsdiagnostik revolutionieren könnte.

Illustration: Dominika Kowalska
Illustration: Dominika Kowalska
Dr. Ulrike Schupp Redaktion

Fast jeder kennt einen oder mehrere Menschen, die an Krebs erkrankt sind, hat Freunde, die deswegen in Behandlung sind, oder ist sogar selbst betroffen. Seit 2007 liegt die Zahl der Erkrankten in Deutschland kontinuierlich knapp unter einer halben Million, so das Zentrum für Krebsregisterdaten.

Krebserkrankungen entstehen, wenn sich Körperzellen unbegrenzt teilen und vermehren. Sie reproduzieren dabei auch Veränderungen in ihrem Erbgut, die bei gesunden Zellen zu deren Absterben führen würden, weil sie den Organismus schädigen können. Bei Krebszellen fehlt dieser Selbstschutz-Mechanismus. Noch genauer zu verstehen, was eine Tumorzelle oder bestimmte Zelltypen gefährlich macht, aber eben auch, wo die Zellen verwundbar sind, ist die Grundvoraussetzung für die Entwicklung wirksamer Therapien und Teil der modernen Diagnostik.

Wurde bisher primär die genetische Struktur der Zellen untersucht, stehen zunehmend auch deren Proteine im Fokus. Wissenschaftlern und Wissenschaftlerinnen vom Max-Planck-Institut (MPI) für Biochemie bei München und vom Zentrum für Proteinforschung (CPR) der Novo Nordisk Stiftung an der Universität von Kopenhagen ist es gelungen, eine Methode zu entwickeln, proteinbasierte Informationen zu den Eigenschaften von erkrankten Zellen verfügbar zu machen und Krebserkrankungen dadurch besser zu verstehen. Die „Deep Visual Proteomics“ (DVP) genannte Technologie gilt als wegweisend für die Krebsdiagnostik.

„Wenn etwas in unseren Zellen nicht richtig funktioniert und wir krank werden, kann man sich sicher sein, dass Proteine auf unterschiedlichste Weise beteiligt sind“, sagt Matthias Mann, Leiter des Forschungsteams. Das korrekte Funktionieren der Proteine, der „molekularen Arbeitspferde der Zellen“, ist eine der Voraussetzungen für das Funktionieren einzelner Zelltypen und Zellen. „Aus diesem Grund kann die Kartierung der Proteinlandschaft uns dabei helfen, Folgendes herauszufinden: Warum konnte sich ein Tumor in einem bestimmten Patienten entwickeln? Welche Schwachpunkte hat dieser Tumor und welche Behandlungsmethode ist vorteilhaft?“

Der Physiker und Biochemiker Matthias Mann hatte dabei schon vor einigen Jahren die Idee, Messmethoden aus der Physik einzusetzen, um Proteine und damit die Entstehung unterschiedlicher Erkrankungen zu erforschen. Bereits 2008 gelang es ihm und seinem damaligen Team, das Proteom (die Gesamtheit aller Proteine) von Hefezellen zu bestimmen und rund 4.400 Proteine zu entschlüsseln – ein Meilenstein in der Proteinforschung. Mann wurde für seine Arbeit mehrfach ausgezeichnet und gilt als einer der Wegbereiter der individualisierten Medizin.

Die Messmethode aus der Physik ist die sogenannte Massenspektrometrie, ein technisches Verfahren zur Analyse der Masse von Molekülen und Atomen, die es ermöglicht, eine Vielzahl von Biomolekülen, wie Proteine, Metabolite, Zucker oder Fette, zu identifizieren und zu charakterisieren, die sich je nach Krankheitsbild und Individuum anders verhalten.

Im Zentrum der neuen Technologie des deutsch-dänischen Forschungsteams steht die Untersuchung von Gewebeproben im Hinblick auf deren Proteom unter exakt definierten Bedingungen und zu einem bestimmten Zeitpunkt. Visuelle Merkmale eines Tumors werden bestimmt, um Proteine in den zu Tumorzellen veränderten Zellgruppen zu analysieren. Genau genommen kommen dabei gleich vier Technologien zum Einsatz: bildgebende Verfahren, künstliche Intelligenz, Massenspektrometrie und bioinformatische Analyse.
 

Illustration: Dominika Kowalska
Illustration: Dominika Kowalska
Illustration: Dominika Kowalska
Illustration: Dominika Kowalska

Mit einem hochauflösenden Mikroskop wird zunächst ein sehr genaues Bild von einer Gewebeprobe des Patienten oder der Patientin erstellt. Eine von Künstlicher Intelligenz gestützte Bildanalyse klassifiziert dann die Zellen hinsichtlich ihrer Form, ihrer Größe oder der Protein-Lokalisierung. Durch einen Laserstrahl werden die unterschiedlichen Zellen anschließend Gruppe für Gruppe automatisiert aus dem Gewebe herausgeschnitten und danach in jeweils einer neuen Probe zusammengefasst. Nach dem Sortieren gesunder oder verschiedener erkrankter Zellgruppen können die Proteine innerhalb dieser Zellpopulationen gleichzeitig mit der ultrasensitiven Massenspektrometrie bestimmt werden. Im vierten und letzten Schritt werden über bioinformatische Analysen schließlich Proteinkarten erstellt.

Der Vorteil der Methode liegt auf der Hand: Über eine Gewebeprobe mit Tumorzellen lassen sich so in kürzester Zeit Tausende von Proteinen identifizieren. Die Technologie führt bei vergleichsweise geringem Aufwand zu schnellen Ergebnissen. Andreas Mund vom Zentrum für Proteinforschung und Wissenschaftler im Forschungsteam von Mann spricht von einem möglichen „Paradigmenwechsel für die molekulare Pathologie in der Klinik“. Denn die Proteomanalysen sollen dazu beitragen, die Mechanismen aufzudecken, welche die Tumorentwicklung fördern. Somit könnten aus einem einzigen Gewebeschnitt einer Biopsie auch direkt neue therapeutische Ziele abgeleitet werden. Im Rahmen einer Studie wurden bereits Zellen von Patienten und Patientinnen mit Speicheldrüsen- und Hautkrebs analysiert, was zu einer verbesserten Diagnose der Tumoreigenschaften führte.

Die neue Technologie soll künftig auch auf weitere Tumorarten und Erkrankungen angewandt werden. Man könne beispielsweise „die Proteine einer Nervenzelle analysieren, um herauszufinden, was genau in einer Zelle im Verlauf von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson passiert“, sagt Fabian Coscia, der als Postdoc ebenfalls an der Entwicklung von Deep Visual Proteomics mitgearbeitet hat und heute eine Forschungsgruppe am Max Delbrück Zentrum für Molekulare Medizin in Berlin leitet.

Im Hinblick auf die Früherkennung von Lebererkrankungen konnten Forschende im Rahmen einer Studie beispielsweise Hunderte von Proteinen aus den Blutproben der Patienten und Patientinnen identifizieren. Auch hier wurden die Proben mit einem Massenspektrometer analysiert, das die Moleküle mit äußerster Genauigkeit misst. Nachdem die Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen die Gesamtheit der Proteine in einer Probe identifiziert und gemessen hatten, nutzten sie auch hier Künstliche Intelligenz, um Proteine zu bestimmen, die auf unterschiedliche Formen von Leberschäden hinweisen.

Dabei kristallisierten sich drei Gruppen von Biomarkern heraus, mit deren Hilfe sich zum einen unterschiedliche Leberschädigungen nachweisen lassen, zum anderen Vorhersagen dazu treffen lassen, ob sich bei einem bestimmten Patienten oder einer Patientin das Risiko erhöht, dass die Erkrankung fortschreitet.

Was für eine wichtige Rolle Proteine innerhalb der Krebsdiagnostik spielen, zeigt auch eine Untersuchung von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Universität Leipzig. Geht es darum, bei einem Patienten oder einer Patientin eine Geschwulst zu untersuchen, werden Gewebeproben der Betroffenen in der Regel auch daraufhin untersucht, ob sich in ihnen das Protein Ki-67 nachweisen lässt. Dieses Protein ist ein zuverlässiger Indikator für Zellteilung, je mehr Ki-67 nachweisbar ist, desto häufiger teilen sich die Zellen.

Bei einigen Krebsarten lässt sich über das Protein eine verstärkte Zellteilung nachweisen und damit ein Fortschreiten der Erkrankung frühzeitig erkennen. „Obwohl genau diese Eigenschaft für seine Bedeutung in der Tumor-Diagnostik von zentraler Bedeutung ist, war bisher nicht bekannt, wie es zu dieser spezifischen Entstehung kommt“, erklärt Kurt Engeland, Professor für Molekulare Onkologie an der Medizinischen Fakultät.

Wie das Forschungsteam um Engeland herausfand, wird die Bildung des Proteins Ki-67 normalerweise durch ein Eiweiß namens „DREAM“ gebremst, dessen Funktion ebenfalls wieder an ein Protein gebunden ist, nämlich an das Protein p53. Dieses ist einer der bekanntesten Tumorsuppressoren und unterdrückt auch das Entstehen von Krebszellen. In Tumorgewebe kommt es zu einer vermehrten Zellteilung und Ki-67-Synthese, weil DREAM und andere Faktoren ihre zellteilungshemmende Funktion verlieren und der Tumorsuppressor p53 ausfällt.

Auch diese Entdeckung bietet neue Anknüpfungspunkte für die Entwicklung von wirksamen Therapien. Die Weiterentwicklung von Deep Visual Proteomics soll langfristig dazu beitragen, noch mehr über das Zusammenspiel von gesunden und erkrankten Zellpopulationen zu erfahren sowie über Tumore, die bisher als therapieresistent galten. Hier besteht die Hoffnung, noch individuellere, an die jeweiligen Patienten und Patientinnen angepasste Therapien entwickeln zu können.

 

Medizin
Juni 2022
Illustration von Tolga Akdogan
Redaktion

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